Веторил 30 мг для лікування хвороби Кушингу — No30

Склад

В одній твердій желатиновій капсулі препарату Веторил® капсули 10 мг міститься як активні речовини: трилостану — 10 мг, а як допоміжні речовини: діоксид титану (Е171) — 0,942 мг, оксид заліза жовтий (Е172) — 0,035 мг, оксид заліза чорний (Е172) — 0,532 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактози моногідрат.

В одній твердій желатиновій капсулі препарату Веторил® капсули 30 мг або Веторил® капсули 60 мг міститься як активні речовини: трилостану — 30 або 60 мг відповідно, а як допоміжні речовини: діоксид титану (Е171) — 1,19 мг, оксид заліза жовтий (Е172) — 0,045 мг, оксид заліза чорний (Е172) — 0,672 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактози моногідрат.

В одній твердій желатиновій капсулі препарату Веторил® капсули 120 мг міститься як активні речовини: трилостану — 120 мг, а як допоміжні речовини: діоксид титану (Е171) — 1,885 мг, оксид заліза жовтий (Е172) — 0,071 мг, оксид заліза чорний (Е172) — 1,064 мг, кукурудзяний крохмаль, магнію стеарат і лактози моногідрат.

Склад оболонки капсули: желатин, діоксид титану, оксид заліза (жовтий), оксид заліза (чорний).

Склад ковпачка оболонки капсули: діоксид титану, оксид заліза (чорний), шелак.

Опис

Відторив® капсули (трилостан) — препарат групи надниркових функцій надниркових залоз.

Механізм дії:

Трилостан (4а, 5а-епокси-17-гідрокси-3-оксоандростен-2а-карбонітрил) — це аналог синтетичного стероїда, який активний під час перорального застосування. Трилостан селективно інгібує гідрогеназу 3В-гідроксистера в корі надниркового надниркового дерева, у такий спосіб пригнічуючи перетворення прегненолону на прогестерон. Це заглушення блокує вироблення глюкокортикоїдів і в меншому ступені, мінералосортикоїдів і статевих гормонів, тоді як рівень прекурсорів стероїдів підвищується. Трилостан також протидіє дії екзогененого адренокриктикотропного гормону (АКТГ).

Це не має жодного прямого впливу на центральну нервову та серцево-судинну системи.

Ефективність:

У трьох польових дослідженнях взяли участь у сумі 113 собак із гіперадренокоризмом. Результати цих досліджень показали, що застосування препарату Веторил® капсули призвело до поліпшення клінічних проявів (зниження спраги, зниження частоти сечовипускання, зниження надягання, поліпшення апетиту та активності). Зниження рівня постАКТГ кортизолу здебільшого проявилося впродовж 14 днів після початку застосування препарату Веторил® капсули.

У цих трьох дослідженнях брали участь 10 собак із гіперадренокоризмом, викликаним пухлиною наднирника або супутніми пухлинами гіпофіза та наднирниками. Оцінка цих випадків не змогла виявити різницю в клінічній, ендокринній або біохімічній реакції, порівнюючи з пригодами гіпофізарний гіперадренокоризм.

Фармакологічні властивості

Фармакокінетика

Фармакокінетичні дані в собак показали велику варіабельність між різними особливостями. Фармакокінетичні дослідження на лабораторних собаках породи бігль встановили AUC у діапазоні від 52 до 281 мкг/мл/хв за дачі препарату з кормом і від 16 до 175 мкг/мл/хв під час приймання препарату на тощак. Загалом трилостан швидко виводиться з плазми та після досягнення максимальних концентрацій до 1,5 годин у діапазоні від 0,5 до 2,5 години повертається майже до початкового рівня на шостій — дванадцятинадцятої години після введення. Основний активний метаболіт трилостану, кетотрилостан має аналогічну фармакокінетику. Крім того, немає жодних доказів того, що трилостан або його метаболіти накопичуються з плином часу. Дослідження біодоступності в собак під час перорального застосування показали, що трилостан всмоктується краще під час приймання з їжею.
Виведення трилостану з організму було продемонстроване на щурах. Трилостан і його метаболіти були виявлені переважно в фекаліях щурів, що вказує на виведення з жовчкою як основний шлях виведення. Дослідження на мавпах показали, що трилостан виводиться з організму в рівних кількостях із калом і сечею. Крім того, результати досліджень показали, що трилостан швидко та добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту в як щурів, так і мавп і що він накопичується в наднирках щурів.

Токсикологія

Доклінічні дослідження проводили на шестимісячних собаках породи Бігль розділених на групи по 8 собак у кожній. Групи: 0X (плацебо), 1X, 3X, і 5X-кратна максимальна початкова доза трилостану — 6.7 мг/кг двічі на день, упродовж 90 днів. Три собаки в групі 3X (що опанували 20.1 мг/кг двічі на день) і п'ять собак у групі 5X (що опромінюють 33.5 мг/кг двічі на день)мерли між 23 і 46 днем лікування. У них проявлялися такі симптоми: зниження апетиту, зниження активності, втрата ваги, дегідрація, м'який стілець, істотний м'язовий тремор, діарея, лежачи на боці та хитка хода. Дослідження крові з'явилося гіпонатріємію, гіперкаліємію й азотемію, що відповідають гіпоадренокортикоїдній кризі.
Застосування препарату Веторил® капсули знизило постакТГ кортизол у всіх собак. Собаки в групах 3X і 5X мали знижену активність. Собаки з групи 5X гірше за інші групи набирають вагу. У собак із груп 3X і 5X був знижений натрій, альбумін і загальний рівень протеїну, порівнюючи з контрольними групами. У собак групи 5X гематокрит був нижчим, ніж у контрольних групах. Був відзначений дозозалежний ріст амілози. Патологонатомічне дослідження, крім іншого, з'явилося дозозалежну гіпертрофію кори наднирника.

польові дослідження

У польовому дослідженні, у якому брали участь 107 собак — некроз/апоплексія надниркових залоз (дві собаки) та гіпоадренокорцизм (дві собаки) були найважчими небажаними реакціями в дослідженні. Один собака раптово завершилася від некрозу надниркових залоз приблизно через один тиждень після початку лікування трилостаном. В одного собаки розвивається аплексія надниркового надниркового надниркового надниркового міхура, приблизно за шість тижнів після початку лікування трилостаном. Цій собаці допоміг відмова від трилостану та підтримувальна терапія.

У двох собак під час лікування розвинувся гіпоаддренокоризм. У цих двох собак були симптоми, що відповідають гіпоадренокоризму (сонливість, анорексія, колапс) і рівень пост-АКТГ кортизолу — менш ніж 0.3 мкг/дЛ. Обидвій собакам допоміг відмова від трилостану та підтримувальна терапія гіпоадреноортицизму (глюкокортикоіди мінералосортикоїди) після гострого прояву. Додаткові небажані реакції спостерігалися в 93 собак. Найпоширенішими були: діарея (31 собака), сонливість (30 собак), брак апетиту/анорексія (27 собак), блювота (28 собак), скелетно-м'язові симптоми (хромота, прогресування дегенеративних захворювань суглобів) (25 собак), інфекція сечовивідних проток/гематирія (17 собак), тремтіння/тремор (10 собак), зовнішній отит (8 собак), респіраторні симптоми (кашель, затруднене дихання) (7 собак), а також реакції на шкірі (себорея, свербіж) (8 собак).
П'ять собакycючилася або було присиплено під час дослідження (один собака у зв'язку з вищеописанем вторинним некрозом надниркових залоз, два собаки — через прогресувальну серцеву недостатність із застійними явищами, один собака — через прогресувальний порушень ЦНС і одна через зниження когнітивних здібностей, які привели до порушень виділення). На додаток до двох собак із некрозом надниркових залоз/апоплексією та ще двом із гіпоадренокоризмом, ще чотири собаки були виведені з досліджень через можливі небажані реакції, включно з колапсом, сонливістю й тремтінням.

Повний аналіз крові, проведений до та після лікування показали статистично значущі (p <0.005) зниження еритроцитарних показників (гематокриту, гемаглобину, кількості еритроцитів), однак значення залишалися в межах норми. Крім того, у приблизно 10% собак були підвищені значення сечовини (BUN) (≥ 40 мг/дЛ) за браком супутнього підвищення креатину. Загалом стан цих собак був у нормі.

Дослідження ефективності у разі тривалої диспансеризації собак у клінікі виявили небажані реакції, схожі з небажаними реакціями під час короткострокового дослідження. Найчастіше спостерігали блювоту, діарею та загальні розлади шлунково-кишкового тракту. Також спостерігали: сонливість, втрату апетиту/анорксію, серцеві шуми або серцево-легкові порушення, проблеми з сечовипусканням, нетримання сечі, інфекції сечовивідних проток або захворювання сечостатевої системи та неврологічні порушення. У разі тривалої диспансеризації виявили 14 смертельних випадків, три з яких ймовірно пов'язані з трилостаном. 11 собакймалося або було присиплено під час дослідження з різних причин, які були нев'язаними або пов'язані із застосуванням трилостану невідомих способом. У двох польових дослідженнях, проведених на 75 собаках, найпоширенішими з небажаних реакцій були: блювота, сонливість, діарея/м'який стілець і анорексія. Інші небажані реакції передбачали: носіння, виразку рогівки, кашель, стійку тічку, виділення з піхви та набухання геніталію в стерилізованої самиці, гіпоадренокортицизм, порушення балансу електролітів (підвищений калій у разі зниженого або нормальному натрії), зневоднені й пароксиди, тремтіння, м'язовий тремор, застій шлунка, коросту, набір ваги та втрату ваги. Один собакагинався від серцевої недостатності з застійними явищами, інший — від легкої тромбоемболії. Три собаки були присиплені під час досліджень. У двох собак була виявлена ниркова недостатність, у ще однієї — почалося прогресування артриту та порушення апетиту.

У польовому дослідженні під час тривалої диспансеризації собак були відзначені такі небажані реакції: випадок гіпоадренокоризму (включно з колапсом, тремтінням, слабкістю й блювотом), гіпоадренокистична хвиля або ниркова недостатність (включно з азотемію, блювоту, дегідрацію та колапс), хронічні переривчасті виділення з піхви, геморагічна діарея, періодична блювота та дистальний набряк кінцівок. Симптоми гіпоадренокортицизму зазвичай були оборотнені після відмови від препарату, але можуть стати постійними. Однією собакою Венторил® капсули був звільнений, проте під час огляду роком пізніше, у неї все ще були симптоми гіпоадренокоризму. У звіті про дослідження є повідомлення про смертельні випадки 5 з яких можна пов'язувати з прийманням препарату. Вони містять у собі собак, якіймали, або були присиплені через ниркову недостатність, гіпоадренокортикальну кризу, геморагічну діареї та геморагічну гастроентерит. Добровольні повідомлення під час післяреєстраційного застосування Веторил® капсули, а за кордоном. Найвагомішими небажаними ефектами були: смерть, некроз надниркових залоз, гіпоадренокортицизм (змінення електролітів, слабкість, колапс, анорексія, сонливість, блювота, діарея й азотемія), і синдром скасування кортикостероїдів (слабкість, сонливість, сонливість анорексія, втрата ваги). Додаткові небажані реакції передбачали: відмова нирок, цукровий діабет, панкреатит, аутоімунну гемолітичну анемію, блювоту, діарею, анорексію, шкірні реакції (подразнення, еритематозну шкірну висипку), парез задніх кінцівок, конвульсії, неврологічні симптоми через зростання макроаденом, виразки в ротовій порожнині та м'язовий тремор. Ветеринарний лікар має знати, що собаки з гіперадренокоризмом піддаються підвищеному ризику панкреатиту. Цей ризик не знижується під час застосування трилостану. Немає даних щодо впливу препарату на сук, що годують, і собак для відтворення.

Показання для використання

Для лікування гіпофізно та наднирковою гіперадренокоризмом (бользень Кушинг і синдром) у собак.

Протипоказання

Протипоказанням для застосування препарату є індивідуальна підвищена чутливість тварини до компонентів препарату. Забороняється давати собакам масою менш ніж 3 кілограми, а також у разі первинної печінкової та ниркової недостатності.

Не застосовувати під час вагітності. Дані на лабораторних тварин демонструють тератогий ефект і загибель плоду на ранніх етапах вагітності.

Спосіб застосування та дози

Відторив® капсули застосовують орально з кормом один раз на день. Клінічні дослідження показали ефективність середнього денного дозування — 6 мг/кг маси тіла тварини. Доза має бути підібрана щодо реакції на терапію за допомогою відповідного моніторингу (див. далі). Рекомендуються такі початкові дозування:

Початкова добова доза

* Собакам вагою понад 60 кг треба видавати відповідну комбінацію капсул.

Доза має бути підібрана щодо реакції на терапію за допомогою відповідного моніторингу (див. далі).

Якщо потрібне збільшення дози, поступово підвищуйте денну дозу, використовуючи комбінації капсул різних розмірів. Широкий діапазон розмірів капсул забезпечує оптимальне дозування для будь-якого собаки. Необхідно приймати найменшу дозу, якої буде досить для контролю клінічних ознак.

Зрештою, якщо симптоми не вдається адекватно контролювати впродовж 24-годинного періоду між прийманнями, то треба розглянути питання про збільшення добової дози на 50% і/або поділ її на рівні ранкову та вечірню дози. Але не діліть і не розкривайте капсули.

Комусь тваринам можуть знадобитися дози, що набагато перевищують 10 мг/кг маси на день. У таких випадках необхідно проводити додатковий моніторинг.

Коли потрібні нижчі дозування трилостану, як це може бути щодо дуже маленьких порід собак мінімальне дозування буде обмежене розміром капсул, і воно не може бути нижче ніж 10 мг трилостану.

Не можна допускати переривання курсу застосування. Під час пропуску однієї або декількох доз треба негайно продовжити курс у встановленому дозуванні та з тими ж інтервалами застосування.

Взаємодія з іншими засобами та інші типи взаємодії

Обережно застосовуйте Веторил® капсули одночасно з інгібіторами ферменту, що перетворить ангіотензин, позаяк обидва ліки знижують альдостерон і можуть мати аддитивну дію, ускладнюючи здатність пацієнта зберігати нормальний баланс електролітів, об'єм крові та кровопостачання нирок. Не застосовувати Відторіл® капсули одночасно з калійсощадними сечогінними препаратами (напр. спіронолактон), позаяк обидва інгібують альдостерон, збільшуючи ймовірність гіперкаліємії. Застосування Мітотана (o,p'-DDD) знижує функцію надниркових залоз. Досвід застосування Мітотана в різних країнах світу показує, після припинення застосування Мітотана має пройти не менш ніж місяць, перш ніж починати застосовувати препарат Веторил® капсули. Водночас дуже важливо дочекатися повторного прояву симптомів гіперадренокоризму, і рівня пост-АКТГ кортизолу > 9.1 мкг/дЛ (> 250 нмоль/Л). Рекомендується пильне спостереження за функцією надниркових залоз, позаяк собаки, які раніше пройшли лікування мітотаном, можуть бути чутливішими до препарату Венторил® капсули.

Після підбору оптимальної дози препарату Веторил® капсули, проводьте повторні огляди через 30 днів, потім через 90 і далі кожні 3 місяці. Стимулювальна проба з постАКТГ-критизолом < 1.45 мкг/дЛ (<40 нмоль/Л), абнормальними електролітами або без них — може передібрати розвиток симптомів гіпоадренокортицизму. Поліпшення загального стану та концентрація постак-АКТГ кортизолу в сироватці — 1.45-9.1 мкг/дЛ (40-250 нмоль/Л) засвідчить про сприятливу дію обраної дози.

Якщо стимулювальна проба з АКТГ < 1.45 мкг/дЛ (<40 нмоль/л) і/або виявлений дисбаланс електролітів, характерний для гіподоренокоризму (гіперкалемія й гіпонатріємія), то треба тимчасово перервати застосування препарату до відновлення симптомів гіперадренокортицизму та поки результати проб — не повертаються до норми (1.45-9.1 мкг/дЛ або 40-250 нмоль/Л). Тоді лікування препаратом Веторил® капсули можна відновити, але в нижчій дозі.

Власникам необхідно повідомити, щоб вони припиняли застосування препарату та негайно звернулися до свого ветеринарного лікаря в разі появи небажаних реакцій або нехарактерного розвитку клінічної картини.

Лікування можна починати тільки в разі підтвердження діагнозу гіперадренокоризм.

Якщо не спостерігається очевидної відповіді на препарат, то діагноз необхідно переглянути.

Веторил® капсули не діє на пухлину надниркових залоз. Розумних випадках, можливим варіантом лікування треба розглядати адреналектомію.

Передозування

У разі передозування може знадобитися симптоматичне лікування гіпоаддреносортицизму за допомогою кортикостероїдів, мінералоортикоїдів і внутрішньовенних ін'єкцій.

Побічна дія

Найпоширеніші небажані реакції містять: поганий апетит, блювоту, сонливість/млявість, діарею та слабкість. Іноді виникають серйозніші реакції: включно з глибокою депресією, геморагічнішою діареєю, колапсом, гіпоадренокортикальною водою. Може так само виникнути некроз або апоплексія надниркових залоз, які можуть призвести до смерті.

Умови зберігання

Веторил® капсули зберігають за температури від 15 °C до 30 °C.

Термін придатності

3 роки.

Форма випуску

Капсулы.

30, 60 і 120 мг по 10 капсул у блістерах, у коробках по 3 блістери.

Виробник

Dechra Limited, Dechra Pharmaceuticals PLC, Великобританія.